1-1- مقدمه 3
1-2- نئوپلاسم4
1-3- سارکوم رحمی4
1-3-1- لیومیوسارکوم4
1-4- میوم ها6
1-4-1- طبقه بندی میوم ها7
1-4-2- شیوع میوم در ایران8
1-4-3- عوامل خطرزا8
1-4-4- نظریه های شکل گیری میوم ها11
1-4-5- ژنتیک میوم ها12
1-5- هموستاز13
1-6- تشکیل فیبرین و سیستم فیبرینولایتیک15
1-7- هموستاز و سرطان18
1-8- ترومبوز و سرطان20
عنوان صفحه
1-9- ترومبین 21
1-9-1- ارتباط پلی مورفیسم PT G20210A و خطر ابتلاء به سرطان و ترومبوز22
1-10- فیبرینوژن23
1-10-1- ارتباط پلی مورفیسم FGB-455G/A و خطر ابتلاء به سرطان و ترومبوز24
1-11- بازدارنده ی فعال کننده پلاسمینوژن1 (PAI-1)25
1-11-1- ارتباط پلی مورفیسم PAI-1 (4G/5G)و خطر ابتلاء به سرطان و ترومبوز27
1-12- اهدف 28
فصل دوم: مواد و روش ها
2-1- مقدمه30
2-2- مواد و وسایل لازم جهت انجام آزمایشهای مولکولی 31
2-3- استخراج DNA از خون33
2-4- بررسی کیفیت و کمیت ژنوم استخراج شده 34
2-4-1- تعیین کیفیت و کمیت ژنوم با استفاده از دستگاه اسپکتروفتومتر نانودراپ 34
2-4-2- تعیین میزان کیفیت ژنوم با استفاده از الکتروفورز 36
2-5- واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (PCR) 37
2-5-1- مراحل PCR 37
2-6- روش تکثیر متزلزل جهش ها(ARMS-PCR) 39
عنوان صفحه
2-7- کنترل داخلی 41
2-8- تهیه مخلوط PCR 42
2-9- الکتروفورز46
2-9-1- الکتروفورز بر روی ژل آگارز 46
2-9-2- مواد مورد نیاز برای الکتروفورز با ژل آگارز 47
2-10- الکتروفورز ژل آگارز بر روی محصولات PCR مورد مطالعه 48
2-11- عکس برداری از ژل49
2-12- آنالیز آماری داده ها49
فصل سوم: نتایج
3-1- مقدمه 51
3-2- اطلاعات مربوط به بیماران میوم رحمی و افراد سالم52
3-3- بررسی یک عامل خطر در جمعیت مورد مطالعه 52
3-3-1- رابطه بین سن و خطر ابتلاء به میوم رحمی52
3-4- بررسی پلی مورفیسم های مورد مطالعه و خطر ابتلاء به میوم رحمی 54
3-4-1- بررسی پلی مورفیسم G20210Aدر پروموتر ژن پروترومبین 54
3-4-1-1- توزیع ژنوتیپی و آللی پلی مورفیسم PT G20210A 55
3-4-2- بررسی پلی مورفیسم -455G/A FGB58
3-4-2-1- توزیع ژنوتیپی و آللی پلی مورفیسم -455G/A FGB 59
عنوان صفحه
3-4-3- بررسی پلی مورفیسم PAI-1 (4G/5G) 62
3-4-3-1- توزیع ژنوتیپی و آللی پلی مورفیسم PAI-1 (4G/5G) 63
فصل چهارم: بحث و نتیجه گیری
4-1- مقدمه 67
4-2- بحث 68
4-2-1- بررسی ارتباط بین سن و خطر ابتلاء به میوم رحمی68
4-2-2- ارتباط پلی مورفیسم های مورد مطالعه و خطر ابتلاء به سرطان68
4-2-2-1- ارتباط پلی مورفیسم PT G20210A و خطر ابتلاء به سرطان 68
4-2-2-2- ارتباط پلی مورفیسم FGB-455G/A و خطر ابتلاء به سرطان 69
4-2-2-3- ارتباط پلی مورفیسم PAI-1 (4G/5G)و خطر ابتلاء به سرطان 70
4-2-3- توزیع ژنوتیپی و آللی پلی مورفیسم های مورد مطالعه 71
4-2-3-1- توزیع ژنوتیپی و آللی پلی مورفیسم PT G20210A 71
4-2-3-2- توزیع ژنوتیپی و آللی پلی مورفیسم FGB-455G/A 73
4-2-3-3- توزیع ژنوتیپی و آللی پلی مورفیسم PAI-1-675 (4G/5G) 74
4-3- نتیجه گیری 76
4-4- پیشنهادات77
فهرست منابع و مأخذ 78
منابع فارسی 78
عنوان صفحه

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

منابع غیر فارسی 78
چکیده انگلیسی92
فهرست جداول
جدول2-1: مواد لازم جهت آزمایشهای مولکولی31
جدول2-2: دستگاه و وسایل لازم جهت آزمایشهای مولکولی32
جدول2-3: توالی آغازگرهای به کار رفته در روش ARMS-PCR40
جدول2-4: توالی آغازگرها، به منظور کنترل داخلی41
جدول2-5: غلظت نهایی اجزای واکنش PCR به منظور تکثیر ژن PT G20210A43
جدول2-6: غلظت نهایی اجزای واکنش PCR به منظور تکثیر ژن FGB-455G/A43
جدول2-7: غلظت نهایی اجزای واکنش PCR به منظور تکثیر ژن (4G/5G) PAI-1-67544
جدول2-8: برنامه PCR جهت تکثیر ژن فاکتور II44
جدول2-9: برنامه PCR جهت تکثیر ژن ?- فیبرینوژن45
جدول2-10: برنامه PCR جهت تکثیر ژن PAI-145
جدول3-1: اطلاعات مربوط به بیماران میوم رحمی و افراد سالم52
جدول3-2: درصد فراوانی بیماری در گروه های مختلف سنی53
جدول3-3: توزیع ژنوتیپی و آللی در ناحیه G20210A PT و خطر ابتلاء به میوم رحمی55
جدول3-4: تجزیه و تحلیل آللی و ژنوتیپی پلی مورفیسم G20210A PT 56
جدول3-5: توزیع ژنوتیپی و آللی در ناحیه G20210A PT در دو گروه بیمار و شاهد57
عنوان صفحه
جدول3-6: توزیع ژنوتیپی و آللی در ناحیه -455G/A FGB و خطر ابتلاء به میوم رحمی59
جدول3-7: تجزیه و تحلیل آللی و ژنوتیپی پلی مورفیسم FGB-455G/A 60
جدول3-8: توزیع ژنوتیپی وآللی در ناحیه -455G/A FGB در دو گروه بیمار و شاهد61
جدول3-9: توزیع ژنوتیپی و آللی در ناحیه 4G/5G ژن PAI-1 و خطر ابتلاء به میوم رحمی 63
جدول3-10: تجزیه و تحلیل آللی و ژنوتیپی پلی مورفیسم PAI-1-675 (4G/5G) 64
جدول3-11: توزیع ژنوتیپی و آللی در ناحیه 4G/5G ژن PAI-1 در دو گروه بیمار و شاهد 65
جدول4-1: توزیع آللی پلی مورفیسم PT G20210A در جمعیت های مختلف 72
جدول4-2: توزیع آللی پلی مورفیسم FGB-455G/A در جمعیت های مختلف 74
جدول4-3: توزیع آللی پلی مورفیسم PAI-1-675 (4G/5G) در جمعیت های مختلف 75
عنوان صفحه
فهرست نمودارها
نمودار3-1: با افزایش سن احتمال ابتلاء به میوم رحمی افزایش یافته است53

فهرست شکل ها
شکل1-1: محل قرار گیری میوم ها در رحم7
شکل1-2: نمودار طرح واره هموستاز 14
شکل1-3: تشکیل لخته فیبرین16
شکل1-4: فیبرینولایز17
شکل1-5 : موقعیت ژن پروترومبین (11p11)21
شکل1-6: موقعیت ژن FGB (4q28)23
شکل1-7 : موقعیت ژن PAI-1(7q22.1)25
شکل2-1: الکتروفورز ژل آگارز DNA 36
شکل2-2: روش ARMS-PCRدارای سه پرایمر نرمال، موتانت و مشترک39
شکل3-1: نمونه ای از الکتروفورز ژل آگارز مربوط به تعیین ژنوتیپ PT G20210A54
شکل3-2: نمونه ای از الکتروفورز ژل آگارز مربوط به تعیین ژنوتیپ FGB-455G/A58
شکل3-3: نمونه ای از الکتروفورز ژل آگارز مربوط به تعیین ژنوتیپ PAI-1-675 (4G/5G)62

چکیده
بررسی ارتباط پلی مورفیسم های فاکتورهای انعقادی PT(rs1799963)،
FGB (rs1800790) و PAI-1(rs1799889) در زنان ایرانی مبتلا به میوم رحمی
مقدمه: میوم ها تومورهای خوش خیم، جامد و تک کلونی سلولهای عضله صاف دیواره رحم می باشند. میوم ها در 40% -20% از زنان در سال های باروری رخ می دهند. ترومبوآمبولی وریدی (VTE) از عوارض شایع سرطان است. درحال حاضر چندین عامل خطر ژنتیکی برای ترومبوز مرتبط با سرطان شناخته شده است، با این حال، سهم عوامل ترومبوتیک در بیماران مبتلا به سرطان نتایج متناقضی دارد. اگرچه، ارتباط ترومبوز وریدی با میوم بزرگ رحمی گزارش شده است اما پیش از این، تأثیر پلی مورفیسم های مرتبط با ترومبوز بر روی خطر بروز میوم رحمی نامشخص بوده است.
مواد و روش ها: در مطالعه حاضر، سه پلی مورفیسم ژن فاکتور انعقادی انتخاب شدند و با استفاده از روش ARMS-PCR مورد بررسی قرار گرفته است. در این مطالعه شیوع پلی مورفیسم های ژن پروترومبین(PT) (rs1799963)، بتا فیبرینوژن (rs1800790) (FGB) و بازدارنده ی فعال کننده پلاسمینوژن1 (rs1799889) (PAI-1) در 70 زن با تشخیص کلینیکی میوم رحمی و 70 زن سالم مورد بررسی قرار گرفتند. داده ها به وسیله نرم افزار (version 19) SPSSو با کمک آنالیز آماری کای دو (2?) تجزیه و تحلیل شدند.
نتایج: نتایج این مطالعه نشان داد که پلی مورفیسم هایPT ، FGB وPAI-1 با افزایش خطر ابتلاء به میوم رحمی در جامعه مورد مطالعه ارتباطی ندارند (05/0p>). در این مطالعه نشان داده شد که شیوع میوم رحمی با افزایش سن افزایش می یابد؛ میوم رحمی تا بیش از 40% در بین زنان 50-41 سال رخ می دهد.
کلید واژه: فاکتور انعقادی، میوم رحمی، ترومبوز، پلی مورفیسم ژنتیکی
فصل اول
کلیات
و
مروری بر پیشینه تحقیقات
1-1- مقدمه :
مطالعات متعددی نشان داده است که ترومبوز وریدی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به سرطان است (118،84،46،18). Turosseau برای اولین بار در سال 1865، دریافت که تومورها باعث ایجاد تغییراتی در سیستم هموستاز می شوند (102،72،67،38،20). نقش قطعی اجزای انعقادی در رشد اولیه تومور مشخص نشده است؛ به عنوان مثال رشد تومور در حیوانات دارای کمبود فیبرینوژن و نوع وحشی مشابه می باشد (74،73). به هر حال در طی متاستاز، فاکتورهای انعقادی نقش مهمی را در پایدار نگه داشتن و بقای سلولهای توموری ایفا می کنند (77،76،73،75،52،25).
از آنجایی که میوم ها نئوپلاسم1 های خوش خیم عضلات صاف میومتریوم می باشند (59)، در این مطالعه برای اولین بار ارتباط پلی مورفیسم چندین ژن از پانل ترومبوز با خطر بروز میوم رحمی (لیومیوم یا فیبروئید)، مورد بررسی قرار خواهد گرفت. از جمله این ژن ها می توان به فاکتور II (پروترومبین) ، ?- فیبرینوژن و بازدارنده ی فعال کننده پلاسمینوژن1(PAI-1)2 اشاره نمود.
1-2- نئوپلاسم :
اصطلاح نئوپلاسم از دو کلمه یونانی neos به معنای جدید و plassia به معنای قالب شدن مشتق شده است. نئوپلاسم از لحاظ بالینی به دو نوع خوش خیم و بدخیم تقسیم می شود که هر دو نوع آن از رشد غیر طبیعی سلولها ایجاد می شوند (11). سارکوم3های رحمی یک گروه نادر از نئوپلاسم ها محسوب می شوند (104،121).
1-3- سارکوم رحمی :
سارکوم رحمی تومور نادر با منشأ مزودرمال است و 6-2% بدخیمی های رحمی را تشکیل می دهد (10). سارکوم های رحمی از لحاظ بافت شناسی به سه نوع سارکوم استرومایی اندومتری (ESS)4، کارسینوسارکوم (تومور مولرین مختلط بدخیمMMMT)5 و لیومیوسارکوم (LMS)6 طبقه بندی می شوند (21)؛ در این مطالعه پس از آشنایی با انواع لیومیوسارکوم به نوع لیومیوم خوش خیم رحمی آن پرداخته می شود.
1-3-1- لیومیوسارکوم :
لیومیوسارکوم بافت نرم تهاجمی به دست آمده از سلولهای صاف عضلانی می باشد و معمولاً منشاء آن بافت رحم و یا دستگاه گوارش است. سن متوسط درگیری در لیومیوسارکوم پائین تر از سایر سارکوم های رحمی است. شیوع بالاتر و پیش آگهی بدتر در زنان آفریقایی و آمریکایی دیده می شود. علائم بیماری کوتاه مدت است و برای بیماری اختصاصی نمی باشد این علائم شامل خونریزی واژینال، احساس درد در ناحیه لگن و احساس توده شکمی می شوند.
5 نوع بالینی لیومیوسارکوم وجود دارد که عبارتند از: (1) لیومیوسارکوم میکسوئیدی7؛ (2) لیومیوبلاستوم8؛ (3) لیومیوماتوز داخل وریدی9؛ (4) لیومیوماتوز منتشر صفاقی10؛ (5) لیومیوم خوش خیم رحمی11 (9).
* لیومیوسارکوم میکسوئیدی با ظاهر ژلاتینی و حاشیه مشخص، تومورهایی هستند که به بافت های مجاور و عروق خونی شدیداً تهاجم می کنند.
* لیومیوبلاستوم، تومور عضله صاف است که به صورت اپی تلوئیدی با سلولهای روشن و پلکسی فرم بروز می کند.
* لیومیوماتوز داخل وریدی با رشد خوش خیم عضله صاف به داخل کانال های وریدی لیگامان پهن و وریدهای رحمی و ایلیاک مشخص می شوند.
* لیومیوماتوز منتشر صفاقی نادر است و با ندول های خوش خیم عضله صاف که در حفره صفاقی پراکنده اند، مشخص می شود.
* لیومیوم خوش خیم رحمی، تومور عضله صاف رحم است که گاهی به صورت بدخیم رفتار می کند و متاستاز خوش خیم بوجود می آورد که به ریه ها یا غدد لنفی منتشر می شوند (9).
1-4- میوم ها :
میوم ها تومورهای خوش خیم و تک کلونی سلولهای عضله صاف دیواره رحم می باشند. میوم علاوه بر عضله صاف، از اجزای ماتریکس خارج سلولی شامل کلاژن، پروتئوگلیکان و فیبرونکتین نیز تشکیل شده است. میوم شایع ترین تومور جامد لگن در زنان است که منجر به بروز علائم در 25% زنان در سنین باروری می شود. با توجه به اینکه میوم می تواند در بسیاری از زنان بدون علامت باشد، شیوع واقعی آن تا بیش از 70% تخمین زده می شود (70). میوم ها از رشد بیش از حد عضلات صاف و بافت همبند در رحم بوجود می آیند (33).
دو مؤلفه در پیشرفت میوم وجود دارد؛ (1) تبدیل سلولهای عضلانی طبیعی به سلولهای عضلانی غیر طبیعی و (2) رشد آنها به تومورهای بالینی قابل تشخیص که مورفولوژیشان مشابه سلولهای عضله صاف میومتریوم طبیعی است. میوم ها ممکن است دارای یک یا چند جهش باشند و به صورت عقده های توموری با اندازه های مختلف (که به عضله صاف دیواره میومتریوم متصل شده اند) دیده شوند. میوم ها با مقادیر مختلفی از فیبروز های بافت همبند خارج سلولی احاطه شده اند. یافته های میکروسکوپی نشان می دهند که میوم ها از سلولهای ستاره ای شکل ماهیچه صاف تشکیل شده اند (14).
تشخیص فاکتورها و مکانیسم های مولکولی درگیر در تبدیل سلولهای میومتریوم طبیعی به سرطانی در سطح سلولی ناشناخته مانده است. چندین مطالعه در سطح ژنومیک نیز شواهدی را مبنی بر وجود محیط مولکولی تغییریافته میوم در مقایسه با میومتریوم طبیعی نشان می دهد؛ که می توان آنها را بعنوان بیومارکر های دخیل در روند رشد میوم مورد ارزیابی قرار داد (65). بررسی کلی الگوی بیان ژن مربوط به میوم رحمی 12(ULMs) نشان می دهد که صدها ژن، از جمله ژن هایی که دارای نقش های کاربردی در تکثیر سلولی، تمایز و تولید ماتریکس خارج سلولی هستند، دچار بی نظمی می باشند (122).
1-4-1- طبقه بندی میوم ها :
میوم ها براساس محل قرارگیریشان در رحم طبقه بندی می شوند. میوم های زیر سروزی13، دقیقاً در زیر ناحیه سروز رحم قرار گرفته اند و ممکن است دارای پایه و یا بدون پایه باشند. میوم های درون دیواره14 ای عمدتاً در داخل ضخامت میومتریوم یافت می شود، اما ممکن است حفره رحم را از حالت طبیعی خارج کنند. میوم های زیر مخاطی15 زیر مخاط رحم (اندومتریوم) قرار گرفته اند و مانند میوم زیرسروزی، ممکن است دارای پایه و یا بدون پایه باشند. 95% لیومیوم ها از نوع تومورهای زیرسروزی و درون دیواره ای می باشند و 5? باقیمانده به صورت زیر مخاطی ظاهر می شوند (شکل 1-1) (69).
شکل (1-1). محل قرار گیری میوم ها در رحم (34)
عوارض بالینی میوم، که احتمالاً با محل قرارگیری آن در رحم مرتبط است، می تواند با طیفی از علائم، از جمله درد شکمی شدید، بی اختیاری ادرار و یبوست همراه باشد. میوم ممکن است منجر به ناباروری، سقط های خود به خودی، زایمان زودرس و یا سخت زایی شود (99).
1-4-2- شیوع میوم در ایران :
در مطالعه ای که از نظر محل قرارگیری میوم در زنان مبتلا صورت گرفت، 5/42 درصد از زنان میوم داخل دیواره ای، 7/36 درصد میوم زیرسروزی، 4/3 درصد میوم زیرمخاطی، 9/14 درصد هر دو نوع میوم درون دیواره ای و زیرسروزی و نهایتاً 2/2 درصد از زنان، هر دو نوع میوم زیرسروزی و زیر مخاطی را داشتند (4).
1-4-3- عوامل خطرزا :
مطالعات گسترده ای در حال انجام هستند تا اثرات عواملی که بر رشد و پیشرفت میوم ها ی رحمی دخیلند را مشخص کند. عوامل خطر شامل افزایش سن، چاقی، رژیم غذایی، ورزش، ضد بارداریهای خوراکی، سن شروع اولین قاعدگی، سابقه خانوادگی، تفاوت های نژادی و غیره می باشند.
1-4-3-1- افزایش سن :
تحقیقات نشان می دهد که با افزایش سن به خصوص در 40 سالگی، شیوع میوم افزایش می یابد. عوامل هورمونی مرتبط با قبل از یائسگی ممکن است تنظیم کننده های مهم برای پیشرفت میوم در اواخر سال های باروری باشد (78).
1-4-3-2- وزن :
در مطالعه ای مشخص شد که با افزایش هر 10 کیلوگرم (اضافه وزن) تا 21% خطر ابتلاء به میوم افزایش می یابد. مطالعات مشابه نیز نشان داده اند که بالا بودن میزان چربی بدن تا 30% خطر ابتلاء به میوم را افزایش می دهد. افزایش وزن تبدیل هورمون آندروژن به استروژن را افزایش و هورمون های جنسی مرتبط با گلوبولین را کاهش می دهد. در نتیجه افزایش استروژن، شیوع و پیشرفت میوم افزایش می یابد.
1-4-3-3- رژیم غذایی :
در تعدادی از مطالعات ارتباط بین رژیم غذایی و میزان ابتلاء به میوم بررسی شده است. در یک مطالعه مشخص شد که گوشت قرمز وقوع ابتلاء به میوم را افزایش می دهد اما سبزیجات خطر ابتلاء به میوم را کاهش می دهند.
1-4-3-4- ورزش :

در بین زنان ورزشکار در مقایسه با زنانی که ورزش نمی کنند خطر ابتلاء به میوم تا 40% کاهش می یابد. هنوز اثر ورزش با کم شدن سرعت تبدیل آندروژن به استروژن مشخص نشده است.
1-4-3-5- ضد بارداریهای خوراکی :
ارتباط قطعی ضد بارداریهای خوراکی و رشد میوم مشخص نشده، اما در یک مطالعه مشخص شد که خطر ابتلاء به میوم را می تواند افزایش دهد (78).
1-4-3-6- سن شروع اولین قاعدگی :
افزایش خطر ابتلاء به میوم با سن شروع اولین قاعدگی در ارتباط است. شروع قاعدگی در سن زیر 10 سالگی خطر ابتلاء به میوم های رحمی را افزایش می دهد و شروع قاعدگی با تأخیر یعنی در سنین بیشتر از 16 سالگی با کاهش خطر ابتلاء به میوم رحمی در ارتباط است. در زنان یائسه که سطوح استروژن اندوژنی کاهش یافته است، میوم ها کوچکترند و تعدادشان نیز کمتر است.
1-4-3-7- سابقه خانوادگی :
خویشاوندان درجه یک زنان مبتلا به میوم تا 5/2 برابر بیشتر در معرض خطر پیشرفت میوم می باشند. خویشاوندان درجه دو زنان مبتلا به میوم تا بیش از 2 برابر احتمال خطر بیان قوی و شدید ?-VEGF (یک فاکتور رشد مرتبط با میوم است) را نسبت به زنانی که میوم دارند ولی سابقه فامیلی ندارند، نشان می دهند.
1-4-3-8- تفاوت های نژادی :
نتیجه یک مطالعه گسترده بر روی زنانی که براساس گزارشات پزشکی و نتایج سونوگرافی مبتلا به میوم بودند، نشان داده است که زنان آمریکایی- آفریقایی، 9/2 برابر بیشتر در معرض خطر ابتلاء به میوم نسبت به زنان سفید پوست قرار دارند. همچنین زنان آمریکایی- آفریقایی، میوم ها را در سنین جوانتر و به تعداد بیشتر و همچنین با علائم شدیدتری نشان می دهند. هنوز مشخص نشده است که این تفاوت ها ناشی از سطح بالای استروژن بدن می باشد و یا با عوامل ژنتیکی خاص مرتبط است (78).
1-4-4- نظریه های شکل گیری میوم ها :
با وجود تأثیر عمده میوم بر سلامتی، اطلاعات کمی در مورد علل تشکیل آنها بدست آمده است .مهم ترین جنبه از علت ایجاد فیبروئید، یعنی آغازگر(های) آن ناشناخته مانده است. جدیداً چند نظریه مطرح شده است؛ فرضیه ای در این رابطه وجود دارد که می گوید، افزایش سطوح استروژن و پروژسترون منجر به افزایش میزان تقسیمات میتوزی می گردد که احتمالاً با افزایش وقوع جهش های سوماتیکی در ایجاد میوم مشارکت می کنند (88).
اخیراً نشان داده شده است که فاکتورهای رشد به عنوان میانجی روی استروژن اثر می گذارند و نقش مهمی را در پیشرفت تومورهای فیبروئیدی ایفا می کنند.
فاکتورهای رشد، پروتئین ها/ پلی پپتیدها، به صورت موضعی توسط سلولهای ماهیچه ای صاف تولید می شوند. به نظر می رسد در درجه اول فاکتورهای رشد با افزایش ماتریکس خارج سلولی محرک رشد میوم باشند. برخی از عوامل شناسایی شده که با رشد میوم مرتبط اند؛ شامل فاکتور رشد تغییر شکل دهنده ? (TGF-?)، فاکتور رشد فیبروبلاستی بازی(bFGF) ، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی(VEGF)، فاکتور رشد مرتبط با انسولین (IGF) و پرولاکتین می شوند (37).
فاکتورهای رشد با روش های پیچیده ای بر روی سلولها اثر می گذارند؛ و پاسخ سلولها به مجموعه ای از فاکتورهای رشد ممکن است با پاسخ به یک فاکتور رشد خاص، متفاوت باشد. بسیاری از این فاکتورهای رشد در میوم ها افزایش بیان دارند که باعث افزایش تقسیمات سلولی عضله صاف (bFGF، TGF?)، افزایش سنتز DNA (EGF،PDGF ) ، تحریک سنتز ماتریکس خارج سلولی (TGF-?)، افزایش میتوژنز (EGF، TGF-?،IGF ، پرولاکتین) و یا افزایش رگزایی (VEGF، bFGF ) می شوند (36).
1-4-5- ژنتیک میوم ها :
40% از میوم ها مربوط به ناهنجاری های کروموزومی می شوند (63). شایع ترین این ناهنجاری های شامل جابجایی بین کروموزوم های 12 و14، حذف در بازوی بلند کروموزوم 7 و تریزومی در کروموزوم 12 می باشد (64). 60% باقی مانده ممکن است در اثر جهش های غیر حذفی رخ دهند. بیش از 100 ژن تاکنون شناسایی شده اند که بیان آنها در سلولهای میومی کمتر یا بیشتر از حالت طبیعی است، این ژن ها عبارتند از ژن های وابسته به استروئید جنسی که شامل گیرنده استروژن ?، گیرنده استروژن ?، گیرنده پروژسترون A، گیرنده پروژسترون B، گیرنده هورمون رشد، گیرنده پرولاکتین خارج سلولی و ژن های کلاژن می شوند. بسیاری از ژن ها در تنظیم رشد سلول، تمایز، تکثیر و تقسیم سلولی نقش دارند (60).
علاوه بر این ژن ها، مجموعه ژن های پانل ترومبوز از جمله PAI-1، فاکتور II )پروترومبین) و ? فیبرینوژن، پروتئین های مسیر انعقادی هستند که در سرطان زایی نیز دخیل می باشند. برای شناخت اثرات این ژن ها بر روی میوم رحمی ملزم به شناخت نقش آنها در هموستاز16 هستیم.
1-5- هموستاز :
هموستاز یا قطع خونریزی در داخل بخش داخل عروقی مفروش به وسیله اندوتلیوم رخ می دهد. هموستاز طبیعی و ترومبوز مستلزم شماری از فاکتورها هستند. این فاکتورها شامل پلاکت ها، گرانولوسیت ها، مونوسیت ها و نیز سیستم پروتئینی انعقاد(تشکیل لخته)، فیبرینولیتیک (لیز لخته) و ضد انعقادها (تنظیم کننده) می شوند. هر یک از سه سیستم پروتئینی فعالیت سایرین را متعادل می سازد (80). هموستاز طبیعی مستلزم تأثیر متقابل بین اجزاء سلولی و پروتئین های دخیل در تشکیل و لیز لخته است (98). به طور طبیعی اندوتلیوم که بخش عروقی را مفروش می سازد، در ماهیت تشکیل ضد انعقادی آن مشارکت می نماید. سلولهای اندوتلیال، گلیکوز آمینوگلیکان هایی را دارند که به آنتی ترومبین متصل می شوند. سلولهای اندوتلیال همچنین پروستاسیکلین و اکسید نیتریک را ترشح می کنند که جلوی فعال شدن پلاکت را می گیرند (98). همچنین این سلولها به پلاسمینوژن و فعال کننده بافتی پلاسمینوژن (tPA) که در فیبرینولیز و تداوم وضعیت ضد انعقادی مشارکت دارند، متصل می شوند.
هنگامی که دیواره رگ آسیب می بیند کلاژن در معرض تماس قرار می گیرد و پلاکت ها به جایگاه آسیب می چسبند (105) (شکل 2-1). فاکتور فون ویلبراند (vWF) به پلاکت ها اتصال پیدا می کند و در چسبیدن آنها به دیواره رگ آسیب دیده کمک می رساند (45). این واقعه چسبیدن با شروع یک آبشار پیام رسانی در داخل پلاکت، آنها را فعال می کند (120). پلاکت های تحریک شده محتویات گرانول های خود را رها می کنند و در تولید ترومبین از سطح خود کمک می کنند. در نتیجه ی فعال شدن پلاکت و تشکیل ترومبین، پلاکت ها مجتمع می شوند و میخ هموستاتیک تشکیل می شود (110) (شکل 1-2).
شکل (1-2): نمودار طرح واره هموستاز. هنگامی که رگ آسیب می بیند پلاکت ها به محل آسیب از طریق فاکتور فون ویلبراند (vWF) متصل می شوند. در موقع چسبیدن پلاکتها فعال می شوند و محتویات گرانول خود را رها می سازند. ADP رها شده و کلاژن عریان شده پلاکت های بیشتری را به محل آسیب فرا می خوانند. به طور مشابه در محل آسیب، فاکتور بافتی (TF) تنظیم رو به بالا می شود و با فاکتور VIIa، فاکتور IX را به فاکتور IXa و به طور متوالی با فعال سازی فاکتور X به فاکتورXa ، پروترومبین را فعال می سازد. ترومبین نیز فیبرینوژن را به شکل مونومر فیبرین که بعداً به صورت لخته فیبرینی پلیمریزه می شود، پروتئولیز می نماید. این وقایع بر سطح یا در نزدیکی سطح پلاکت فعال شده روی می دهند (80).


پاسخ دهید